Nintedanib and immunomodulatory therapies in progressive fibrosing interstitial lung diseases.

BACKGROUND: In the INBUILD trial in patients with chronic fibrosing interstitial lung diseases (ILDs) and a progressive phenotype, nintedanib reduced the rate of ILD progression with adverse events that were manageable for most patients. We investigated the potential impact of immunomodulatory therapies on the efficacy and safety of nintedanib. METHODS: Subjects with fibrosing ILDs other than idiopathic pulmonary fibrosis, who had shown progression of ILD within the prior 24 months despite management in clinical practice, were randomized to receive nintedanib or placebo. Certain immunomodulatory therapies were restricted for the first 6 months. We analyzed post-hoc the rate of decline in forced vital capacity (FVC) over 52 weeks in subgroups by glucocorticoid use at baseline and in analyses excluding subjects or FVC measurements taken after initiation of restricted immunomodulatory or antifibrotic therapies. RESULTS: Of 663 subjects, 361 (54.4%) were taking glucocorticoids at baseline (353 at a dose of ≤ 20 mg/day). In the placebo group, the adjusted rate of decline in FVC (mL/year) over 52 weeks was numerically greater in subjects taking than not taking glucocorticoids at baseline (- 206.4 [SE 20.2] vs - 165.8 [21.9]). The difference between the nintedanib and placebo groups was 133.3 (95% CI 76.6, 190.0) mL/year in subjects taking glucocorticoids at baseline and 76.1 (15.0, 137.2) mL/year in subjects who were not (interaction P = 0.18). The effect of nintedanib on reducing the rate of FVC decline in analyses excluding subjects or measurements taken after initiation of restricted immunomodulatory or antifibrotic therapies was similar to the primary analysis. The adverse event profile of nintedanib was similar between subjects who did and did not use prohibited or restricted therapies at baseline or during treatment with trial drug. CONCLUSIONS: In patients with progressive fibrosing ILDs, the effect of nintedanib on reducing FVC decline was not influenced by the use of immunomodulatory therapies. Nintedanib can be used in combination with immunomodulatory therapies in patients with progressive fibrosing ILDs. Trial registration ClinicalTrials.gov, NCT02999178. Registered 21 December 2016, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02999178.

Presentation, diagnosis and clinical course of the spectrum of progressive-fibrosing interstitial lung diseases.

Although these conditions are rare, a proportion of patients with interstitial lung diseases (ILDs) may develop a progressive-fibrosing phenotype. Progressive fibrosis is associated with worsening respiratory symptoms, lung function decline, limited response to immunomodulatory therapies, decreased quality of life and, potentially, early death. Idiopathic pulmonary fibrosis may be regarded as a model for other progressive-fibrosing ILDs. Here we focus on other ILDs that may present a progressive-fibrosing phenotype, namely idiopathic nonspecific interstitial pneumonia, unclassifiable idiopathic interstitial pneumonia, connective tissue disease-associated ILDs (e.g. rheumatoid arthritis-related ILD), fibrotic chronic hypersensitivity pneumonitis, fibrotic chronic sarcoidosis and ILDs related to other occupational exposures. Differential diagnosis of these ILDs can be challenging, and requires detailed consideration of clinical, radiological and histopathological features. Accurate and early diagnosis is crucial to ensure that patients are treated optimally.

Supervivencia en pacientes con neumonía intersticial usual en contexto de fibrosis pulmonar idiopática y enfermedad del tejido conectivo / Survival in Patients with Usual Interstitial Pneumonia Secondary to Idiopathic Pulmonary Fibrosis and Connective Tissue Disease

Introducción: La neumonía intersticial usual (NIU) es un patrón histológico que conlleva mal pronóstico. Sin embargo, en los últimos años se ha sugerido que la NIU asociada a las enfermedades del tejido conectivo (NIU-ETC) puede tener un comportamiento diferente a la asociada a la fibrosis pulmonar idiopática (FPI). Objetivos: Conocer si existen diferencias en la severidad y supervivencia entre los pacientes con NIU asociada a FPI y los pacientes con NIU en contexto de ETC, incluyendo esclerosis sistémica, artritis reumatoidea, polidermatomiositis y enfermedad mixta del tejido conectivo. Materiales y métodos: Fueron evaluadas las características clínicas y la supervivencia de 102 pacientes (81 con FPI y 21 con NIU-ETC) diagnosticados en base a biopsia quirúrgica o una tomografía computada de alta resolución (TCAR) con NIU definida. Resultados: La media de seguimiento fue de 24 meses (0 a 146 meses). Cuarenta y cuatro pacientes murieron durante el seguimiento, una proporción significativamente mayor entre los pacientes con FPI que entre los pacientes con NIU-ETC (49.4 vs 19.0%, p = 0.014) y la supervivencia a 3 y 5 años fue mayor en pacientes con NIU asociada a ETC que en pacientes con FPI. Los pacientes con NIU-ETC tuvieron una tasa de mortalidad a los 3 y 5 años de 19.5% y 20.0%, respectivamente, comparado con pacientes con FPI que tuvieron una tasa de mortalidad a 3 y 5 años de 35.0%, y 65.9% respectivamente (p = 0,014). Los pacientes con FPI fueron mayores que los pacientes con NIU-ETC (edad 67.95 ± 9.4 vs 57.78 ± 14.5, p = 0.021), con una proporción mayor de pacientes de sexo masculino (67.9% vs 33.3%, p = 0.006). No hubo diferencias significativas en la función pulmonar basal, la cantidad de pacientes con disnea en el momento del diagnóstico, el tiempo de inicio de síntomas al diagnóstico o en número de pacientes biopsiados entre ambos grupos. En el análisis multivariado, la DLCO y el diagnóstico de FPI fueron los únicos factores pronósticos independientes. Conclusiones: Nuestro estudio sugiere que los pacientes con NIU-ETC se asocian con una mejor supervivencia que aquellos pacientes con FPI, a pesar de presentar la misma severidad de enfermedad al momento del diagnóstico.

Background: Usual interstitial pneumonia (UIP) is a histologic pattern that implies poor prognosis. However, some studies have suggested that UIP associated to connective tissue diseases (CTD-UIP) may have a different outcome than that associated with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). Objectives: To compare disease severity and survival between IPF and UIP associated to connective tissue diseases including scleroderma, rheumatoid arthritis, polymyositis and mixed CTD. Methods: The study included the analysis of clinical features and survival of 102 patients (81 with IPF and 21with CTD-UIP) diagnosed through surgical biopsy or high resolution computed tomography (HRCT) in patients with definitive UIP. Results: Median follow-up was 24 months (0 to 146 months). Forty-four patients died during the follow-up; the proportion of deaths was significantly higher amongst patients with IPF than amongst patients with CTD-UIP (49.4 vs 19.0%, p = 0.014). The 3 and 5 year survival was higher in patients with UIP secondary to CTD than in patients with IPF. Patients with CTD-UIP showed 3 and 5-year case fatality rate of 19.5% and 20.0% respectively, compared to 3 and 5-year case fatality rate of 35.0%, and 65.9% respectively in patients with IPF (p = 0.014). Patients with IPF were older than patients with CTD-UIP (age 67.95 ±9.4 vs 57.78 ±14.5, p = 0.021) and were more likely to be male (67.9% vs 33.3%, p = 0.006). There were no significant differences among baseline lung function, time between onset of symptoms and diagnosis, number of patients biopsied and the proportion of patients with dyspnea at the time of diagnosis between IPF and CTD-UIP patients. By multivariate analysis, the diffusing capacity of the lung for carbon monoxide (DLCO) and the presence of IPF were independent prognostic factors. Conclusions: Our data suggest that patients with UIP associated to CTD have a better survival than patients with IPF related UIP despite similar disease severity at the time of the diagnosis.

Ateneo de la sección de patología difusa y/o intersticial AAMR: Paciente de 61 años con síndrome de Sjögren y compromiso pulmonar / Athenaeum of the pathology section diffuse and / or interstitial AAMR: Patient 61 years with Sjögren's syndrome and lung involvement

Dra. Tabaj: Se trata de una mujer de 61 años que consulta en junio de 2014 para evaluación de estudios en busca de una segunda opinión. Refiere diagnóstico de síndrome de Sjögren (SS) en el año 2012 con compromiso ocular en tratamiento con hidroxicloroquina e hipotiroidismo en tratamiento con levotiroxina. Consulta a neumonología por disnea de más de 6 meses de evolución hasta mMRC 2-3 y tos seca. Trae como estudios complementarios una tomografía computada de tórax de alta resolución (TCAR) (figura 1) realizada en agosto de 2013 y estudio funcional respiratorio (EFR)

Fibrosis pulmonar idiopática: Con el blanco en la mira / Idiopathic pulmonary fibrosis. With the target in focus

El manejo terapéutico de la Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI) recorrió un camino de desaciertos que parecía no tener fin. Si bien es una enfermedad poco prevalente, su inevitable progresión a la insuficiencia respiratoria y su mal pronóstico a corto plazo eran causas suficientes para seguir en la urgida búsqueda de tratamientos efectivos. Sin embargo, nada parecía funcionar. La falta de logros no era otra cosa que consecuencia de la poca comprensión de la fisiopatología de la enfermedad

Hipertensión arterial pulmonar asociada a enfermedades del tejido conectivo / Pulmonary arterial hypertension and connective tissue diseases

La clasificación de la hipertensión pulmonar (HP) ha evolucionado a lo largo de los años así como el conocimiento sobre su fisiopatología. Actualmente está definida por una presión arterial pulmonar media igual o mayor a 25 mmHg en reposo medido por cateterismo cardíaco derecho. La hipertensión arterial pulmonar (HAP) incluye un grupo heterogéneo de enfermedades entre las que, además de la HAP idiopática (HAPI) se encuentra la HP asociada a varias condiciones como enfermedades del tejido conectivo (ETC) A pesar de que la HAP asociada a (ETC) se encuentra dentro del mismo grupo que la HAPI y tienen una prevalencia similar, existen diferencias clínicas y epidemiológicas relevantes. Este trabajo intenta actualizar las características epidemiológicas, fisiopatológicas, clínicas y el tratamiento de la HAP asociada a las ETC.

The classification of pulmonary arterial hypertension (PAH) and the knowledge on its physiopathology have evolved over the years. The present definition of pulmonary arterial hypertension is when the tension at rest, measured through right heart catheterization, is 25 or more mm Hg. The pulmonary arterial hypertension includes a heterogeneous group of diseases such as the idiopathic PAH and the PAH associated to connective tissue diseases. Although the PAH associated to connective tissue diseases belongs to the same group of idiopathic PAH and both have a similar prevalence, there are relevant clinical and epidemiological differences. The objective of this paper is to describe the epidemiological, physiopathologic and clinical characteristics and the treatment of the PAH associated to connective tissue diseases.

Hipertensión arterial pulmonar asociada a enfermedades del tejido conectivo

La clasificación de la hipertensión pulmonar (HP) ha evolucionado a lo largo de los años así como el conocimiento sobre su fisiopatología. Actualmente está definida por una presión arterial pulmonar media igual o mayor a 25 mmHg en reposo medido por cateterismo cardíaco derecho. La hipertensión arterial pulmonar (HAP) incluye un grupo heterogéneo de enfermedades entre las que, además de la HAP idiopática (HAPI) se encuentra la HP asociada a varias condiciones como enfermedades del tejido conectivo (ETC) A pesar de que la HAP asociada a (ETC) se encuentra dentro del mismo grupo que la HAPI y tienen una prevalencia similar, existen diferencias clínicas y epidemiológicas relevantes. Este trabajo intenta actualizar las características epidemiológicas, fisiopatológicas, clínicas y el tratamiento de la HAP asociada a las ETC.(AU)

The classification of pulmonary arterial hypertension (PAH) and the knowledge on its physiopathology have evolved over the years. The present definition of pulmonary arterial hypertension is when the tension at rest, measured through right heart catheterization, is 25 or more mm Hg. The pulmonary arterial hypertension includes a heterogeneous group of diseases such as the idiopathic PAH and the PAH associated to connective tissue diseases. Although the PAH associated to connective tissue diseases belongs to the same group of idiopathic PAH and both have a similar prevalence, there are relevant clinical and epidemiological differences. The objective of this paper is to describe the epidemiological, physiopathologic and clinical characteristics and the treatment of the PAH associated to connective tissue diseases.(AU)

Is a strategy based on routine endotracheal cultures the best way to prescribe antibiotics in ventilator-associated pneumonia?

OBJECTIVES: The objectives of this study were to evaluate if a strategy based on routine endotracheal aspirate (ETA) cultures is better than using the American Thoracic Society/Infectious Diseases Society of America (ATS/IDSA) guidelines to prescribe antimicrobials in ventilator-associated pneumonia (VAP). METHODS: This was a prospective, observational, cohort study conducted in a 15-bed ICU and comprising 283 patients who were mechanically ventilated for ≥48 h. Interventions included twice-weekly ETA; BAL culture was done if VAP was suspected. BAL (collected at the time of VAP) plus ETA cultures (collected≤7 days before VAP) (n=146 different pairs) were defined. We compared two models of 10 days of empirical antimicrobials (ETA-based vs ATS/IDSA guidelines-based strategies), analyzing their impact on appropriateness of therapy and total antimicrobial-days, using the BAL result as the standard for comparison. RESULTS: Complete ETA and BAL culture concordance (identical pathogens or negative result) occurred in 52 pairs; discordance (false positive or false negative) in 67, and partial concordance in two. ETA predicted the etiology in 62.4% of all pairs, in 74.0% of pairs if ETA was performed≤2 days before BAL, and in 46.2% of pairs if ETA was performed 3 to 7 days before BAL (P=.016). Strategies based on the ATS/IDSA guidelines and on ETA results led to appropriate therapy in 97.9% and 77.4% of pairs, respectively (P<.001). The numbers of antimicrobial-days were 1,942 and 1,557 for therapies based on ATS/IDSA guidelines and ETA results, respectively (P<.001). CONCLUSIONS: The ATS/IDSA guidelines-based approach was more accurate than the ETA-based strategy for prescribing appropriate, initial, empirical antibiotics in VAP, unless a sample was available≤2 days of the onset of VAP. The ETA-based strategy led to fewer days on prescribed antimicrobials.

Técnica de oscilación forzada en la evaluación de la resistencia al flujo de tubos endotraqueales / Technique of pulled oscillation in the evaluation of the resistance to the flow of endotraqueales tubes

Los tubos endotraqueales (TET) utilizados para la provisión de ventilación mecánica (VM) agregan una resistencia adicional a la propia de la vía aérea. Ello puede resultar un factor relevante durante el proceso de destete de la VM. No ha sido comunicada la evaluación de la modificación de la resistencia de los TET mediante técnica de oscilación forzada (FOT) luego de su uso en VM. Objetivos. Cuantificar la resistencias en los TET sin uso y una vez retirados luego de ser utilizados para ventilación mecánica en pacientes críticos; evaluar la correlación de sus modificaciones con el tiempo de uso. Métodos. Determinación "basal" de la resistencia de los TET sin uso mediante FOT, sin otro flujo que el generado por el parlante. Medición con la misma técnica de las resistencias de 40 tubos post-extubación inmediata, durante un periodo de 4 meses. Resultados. Se evaluaron tubos de 7.5 a 9 mm de diámetro, con un tiempo de VM de 49(27-127) horas (mediana y 1-3 cuartillo). La resistencia en los TET usados fue mayor que la medida en los TET sin uso (1,98+-0,41 versus 1,51+-0,22 cmH2O.s.L.-1. La media del incremento en las resistencias fue 31,2+-20,3% (p<0.001). Las resistencias de los TET usados fueron similares a las de los TET nuevos de un 1mm de diámetro menor. No se encontró correlación entre tiempo de intubación e incremento de la resistencia en los TET. Concluciones. Se observa un incremento de las resistencias de los TET tras su uso en VM, respecto de los TET nuevos del mismo diámetro. El aumento es de magnitud tal que los TET utilizados en VM presentan resistencias similares a las de TET sin uso de diámetro de 1mm menor. Este hallazgo debe ser tenido en cuenta al momento de realizar las pruebas de ventilación espontánea para el destete de VM, ya que el incremento del trabajo respiratorio relacionado con la vía aérea artificial sería mayor al esperado para el diámetro del TET utilizado.

Técnica de oscilación forzada en la evaluación de la resistencia al flujo de tubos endotraqueales / Technique of pulled oscillation in the evaluation of the resistance to the flow of endotraqueales tubes

Los tubos endotraqueales (TET) utilizados para la provisión de ventilación mecánica (VM) agregan una resistencia adicional a la propia de la vía aérea. Ello puede resultar un factor relevante durante el proceso de destete de la VM. No ha sido comunicada la evaluación de la modificación de la resistencia de los TET mediante técnica de oscilación forzada (FOT) luego de su uso en VM. Objetivos. Cuantificar la resistencias en los TET sin uso y una vez retirados luego de ser utilizados para ventilación mecánica en pacientes críticos; evaluar la correlación de sus modificaciones con el tiempo de uso. Métodos. Determinación "basal" de la resistencia de los TET sin uso mediante FOT, sin otro flujo que el generado por el parlante. Medición con la misma técnica de las resistencias de 40 tubos post-extubación inmediata, durante un periodo de 4 meses. Resultados. Se evaluaron tubos de 7.5 a 9 mm de diámetro, con un tiempo de VM de 49(27-127) horas (mediana y 1-3 cuartillo). La resistencia en los TET usados fue mayor que la medida en los TET sin uso (1,98+-0,41 versus 1,51+-0,22 cmH2O.s.L.-1. La media del incremento en las resistencias fue 31,2+-20,3% (p<0.001). Las resistencias de los TET usados fueron similares a las de los TET nuevos de un 1mm de diámetro menor. No se encontró correlación entre tiempo de intubación e incremento de la resistencia en los TET. Concluciones. Se observa un incremento de las resistencias de los TET tras su uso en VM, respecto de los TET nuevos del mismo diámetro. El aumento es de magnitud tal que los TET utilizados en VM presentan resistencias similares a las de TET sin uso de diámetro de 1mm menor. Este hallazgo debe ser tenido en cuenta al momento de realizar las pruebas de ventilación espontánea para el destete de VM, ya que el incremento del trabajo respiratorio relacionado con la vía aérea artificial sería mayor al esperado para el diámetro del TET utilizado.(AU)

Técnica de oscilación forzada en la evaluación de la resistencia al flujo de tubos endotraqueales / Forced oscillation technique in the evaluation of flow resistance of endotracheal tubes

Los tubos endotraqueales (TET) utilizados para la provisión de ventilación mecánica (VM) agregan una resistencia adicional a la propia de la vía aérea. Ello puede resultar un factor relevante durante el proceso de destete de la VM. No ha sido comunicada la evaluación de la modificación de la resistencia de los TET mediante la Técnica de Oscilación Forzada (FOT) luego de su uso en VM. Objetivos: cuantificar las resistencias en los TET sin uso y una vez retirados luego de ser utilizados para ventilación mecánica en pacientes críticos; evaluar la correlación de sus modificaciones con el tiempo de uso. Métodos: determinación "basal" de la resistencia de los TET sin uso mediante FOT, sin otro flujo que el generado por el parlante. Medición con la misma técnica de las resistencias de 40 tubos post-extubación inmediata, durante un periodo de 4 meses. Resultados: se evaluaron tubos de 7.5 a 9 mm de diámetro, con un tiempo de VM de 49 (27 -127) horas (mediana y 1-3 cuartillo). La resistencia en los TET usados fue mayor que la medida en los TET sin uso (1,98±0,41 versus 1,51±0,22 cmH2O.s.L-¹). La media del incremento en las resistencias fue 31,2±20,3% (p<0,001). Las resistencias de los TET usados fueron similares a las de los TET nuevos de un 1mm de diámetro menor. No se encontró correlación entre tiempo de intubación e incremento de la resistencia en los TET. Conclusiones: se observa un incremento de las resistencias de los TET tras su uso en VM, respecto de los TET nuevos del mismo diámetro. El aumento es de magnitud tal que los TET utilizados en VM presentan resistencias similares a las de TET sin uso de diámetro 1 mm menor. Este hallazgo debe ser tenido en cuenta al momento de realizar las pruebas de ventilación espontánea para el destete de VM, ya que el incremento del trabajo respiratorio relacionado con la vía aérea artificial sería mayor al esperado para el diámetro del TET utilizado.

The endotracheal tubes (ETT) used for mechanical ventilation are an additional resistance to the normal airflow. This may be a relevant factor in the process of mechanical ventilation weaning. There have been no reports about the assessment through the Forced Oscillation Technique (FOT) of changes in the resistance to the air flow after the use of ETT for mechanical ventilation. Objectives: To quantify the resistance to air flow of new ETT before use and after use for mechanical ventilation in critically ill patients; to determine the correlation between changes in resistance with the time of use of the ETT. Methods: Determination of the baseline resistance of new ETT before use through the Forced Oscillation Technique, without any other flow than that generated by the loudspeaker. Measurement with the same technique of the resistance of 40 ETT after use over a period of four months. Results: Tubes with a diameter ranging from 7.5 to 9 mm were evaluated after having been used in mechanical ventilation for 49 (27-127) horas (median and1-3 quartil). The resistance of the used ETT was greater than that of the new, unused tubes (1.98± 0.41 versus 1.51± 0.22 cmH2O.s.L-¹). The average increase in resistance was 31.2%:± 20.3% (p < 0.001). The resistance measured in the used ETT was similar to that of new ETT having smaller diameters measuring 1 mm less. The correlation between intubation period and increasing resistance by ETT was not significant. Conclusions: ETT used in mechanical ventilation present a greater resistance to the air flow than the new, unused ETT of the same diameter. The increase in resistance of used ETT is similar to the resistance of new ETT measuring 1 mm less in diameter. This finding should be taken into account when spontaneous ventilation is tested at the moment of weaning mechanical ventilation, since the respiratory work related to the artificial airway would be greater than the expected respiratory work on the basis of the diameter...